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辅助蛋白使糖尿病眼病恶化

新闻动态 2019-12-08

约翰·霍普金斯大学医学院的科学家们在一项使用小鼠,实验室生长的人类视网膜细胞和患者样品的最新研究中,发现了一种新途径的证据,该新途径可能导致眼后感光组织的退化。他们得出的结论是,这项发现使科学家们更进一步地开发了一种新的药物,以治疗破坏中央视力的糖尿病并发症,该疾病影响了大约75万美国人。

约翰·霍普金斯大学的研究团队专注于糖尿病性黄斑水肿,这是一种糖尿病人的肿胀和发炎,当眼中的血管将其液体泄漏到控制详细视力的视网膜部分时,就会发生这种现象。

该疾病的当前疗法阻断了蛋白VEGF,该蛋白导致异常的血管生长。但是,由于对于一半以上的糖尿病性黄斑水肿患者而言,这种治疗方法还不够充分,因此研究人员长期以来一直怀疑,更多的因素会导致这些患者的视力下降。

在这项新的研究中,约翰霍普金斯大学的研究人员说,他们发现了令人信服的证据,证明类血管生成素4在黄斑水肿中起作用。众所周知,信号蛋白是血管生长因子,在心脏病,癌症和代谢性疾病中起作用,其中糖尿病是其中的一种。

有关发现的报告于9月23日发表在《临床研究杂志》上。

约翰·霍普金斯大学医学院和约翰·霍普金斯·威尔默眼科研究所眼科学副教授Akrit Sodhi博士与马里兰大学的MPH博士Silvia Montaner博士共同领导在先前的研究中发现患有多种视力相关疾病的人的眼睛中这种蛋白质的水平升高后,该研究小组对血管生成素样4感兴趣。

在这项新研究中,Sodhi和他的团队发现类血管生成素4既独立于VEGF活性又与VEGF活性协同作用,并且他们发现了一种阻止它的潜在方法。

研究人员通过将实验室中生长的人血管组织细胞暴露于低水平的VEGF和血管生成素样4来发现自己的发现。研究人员知道,这些水平低下通常不会产生影响,研究人员惊讶地发现,低水平的VEGF和低水平的血管生成素样4的组合对小鼠血管细胞的通透性具有协同作用,并使小鼠视网膜血管的渗漏增加了一倍。

Sodhi说:“这告诉我们,两个分子的阈值水平都可以达到亚阈值水平,其中一个分子都不足以做任何事情,但是一起产生巨大的效果。”

放大作用使研究人员相信VEGF和血管生成素样4可能在血管细胞内共享一个蛋白受体。

但是,类似的实验表明,血管生成素样4也可独立于VEGF增加血管形成。Sodhi说:“这可以解释为什么有些患者尽管使用了目前的抗VEGF疗法仍会继续视力下降。”

为了测试这一点,研究小组研究了血管生成素样4蛋白是否与实验室生长的人血管细胞中的一种VEGF受体结合。他们发现,血管生成素样蛋白4不与经典的VEGF受体结合,而经典的VEGF受体是当前抗VEGF药物的靶标,而另一种研究较少的蛋白称为神经毛蛋白。

利用新鉴定的受体,研究人员接下来试图研究一种实验室生长的受体在能够与血管细胞相互作用之前是否能够阻断血管生成素样4。

为此,他们将经过药理学模拟人类糖尿病的小鼠眼中的神经菌毛蛋白受体可溶性片段注射入眼内,导致视网膜血管渗漏增加了两倍。与未接受糖尿病治疗的小鼠类似,与未接受治疗的小鼠相比,接受治疗的糖尿病小鼠显示出大约一半的血管渗漏。

为了进一步探索这种基于受体的新疗法对人类患者的潜在价值,研究人员在实验室中从糖尿病性黄斑水肿患者的眼睛中收集的液体样本中培养了人类血管细胞,以复制自然存在于糖尿病患者体内的条件和生长因子。患者的眼睛。

一组这样的细胞暴露于可溶性受体神经菌素。研究人员说,与未处理的细胞相比,用该受体处理的糖尿病性黄斑水肿细胞明显减少。

Sodhi说:“这使我们对这种方法同样适用于人眼充满信心。”他警告说,根据他们的发现临床治疗方法将需要更多的研究时间。

接下来,研究人员希望看一下血管生成素样4与神经毛蛋白受体之间的分子相互作用。Sodhi说,这样做将使他们能够创造出精致的搭配,从而尽可能多地束缚威胁视力的血管生成素样4。

Sodhi还希望该团队的发现对治疗癌症和心血管疾病具有价值,其过程也受到不受控制的血管生长的影响。

参与这项研究的其他研究人员包括约翰·霍普金斯大学医学院的莫妮卡·德斯潘德,凯瑟琳·吉和乔丹·范塞尔,以及马里兰大学的陶马,迪帕克·梅农,奥姆里坦·迪纳班德胡,道元路和西尔维娅·蒙塔纳。

这项工作得到了美国国立眼科研究所(5R01EY025705)和预防失明研究的支持。