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AG:新的筛选方法可识别可唤醒T细胞的潜在抗癌化合物

新闻动态 2019-12-22

AG的科学家已经开发出一种方法,可以通过在称为T细胞的免疫细胞中恢复抗肿瘤活性来快速发现潜在的治疗癌症的化合物。

癌性肿瘤通常会繁盛,因为它们使T细胞功能失调或“精疲力竭”。新方法发现了可以恢复这些T细胞功能的药用化合物,使癌症再次易受其侵害。

在《细胞报告》上发表的一项研究中描述的这种方法也可能有助于恢复T细胞对病毒或其他病原体持续感染的反应。因此,它应该加快新的癌症和传染病免疫疗法的发展,包括可以与现有免疫疗法药物联合使用以增强其效果的疗法。科学家通过使用该方法快速筛查12,000多种药物化合物,证明了该方法的潜在用途-发现了19种可以唤醒疲惫的T细胞的药物。

高级作者迈克尔说:“这种新的筛选方法应该特别有用,因为我们不仅可以使用它来鉴定可恢复疲惫的T细胞所需功能的化合物,还可以快速分析这些T细胞以确定这些化合物如何在其上发挥作用。”医学博士Oldstone,Scripps研究部免疫学和微生物学荣誉退休教授。

新的筛查系统-从某种程度上讲是癌症免疫疗法的更广泛领域-部分基于奥尔德斯通实验室和拉菲·艾哈迈德(Rafi Ahmed),戴维·布鲁克斯(David Brooks)和约翰·泰哈罗(John Teijaro)等几位前实验室成员在过去几十年中的研究与其他科学家进行了基于动物的研究,研究了免疫系统如何应对淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒(LCMV)。

LCMV的独特变体称为“克隆13”,通过耗尽清除感染所需的病毒特异性T细胞来建立持续感染。它通过增强T细胞受体(例如PD-1和IL-10)的信号来实现此目的。快速发现LCMV克隆13可以通过关闭抗LCMV T细胞而存活的发现很快被人们认识到,癌症通常会使用相同的方法持续存在。

阻断PD-1或类似作用受体恢复T细胞抗癌反应的信号的免疫疗法是当今最强大的抗癌药物之一。这些疗法挽救了许多过去看似无法治愈的肿瘤患者。但是由于这些药物的治疗通常仅对包括黑色素瘤在内的几种癌症有效,而对其他癌症的治疗较少,因此科学家怀疑,癌症通常劫持了多种抑制性T细胞途径。这表明针对不同分子途径的免疫疗法的组合可能比当前疗法更有效。

“现在的想法是开发更多的免疫疗法药物,并找到它们的最佳组合,” Oldstone说。

一个有希望的打击

新的筛选系统旨在使科学家能够迅速找到此类药物-在这种情况下,其药理活性小分子化合物可能会比目前可用的目前可注射的抗体免疫疗法更好或更有效。

该系统使用LCMV克隆13耗尽的T细胞,并在受试化合物重新唤醒这些细胞时检测这些细胞中新活性的迹象。新筛查系统的一个优点是它是特定的且高度自动化。因此,数天之内就可以测试成千上万种化合物,并且在涉及小鼠的实验中可以验证“命中”。

Oldstone及其同事将这种新的筛选系统应用于包含12,000多种化合物的药物重用库中,这些化合物已获得FDA批准或已通过潜在药物测试。他们迅速确定了19种命中化合物,这些化合物以中等剂量可以有效地恢复疲惫的T细胞的活性。

这些化合物之一,丁香酚丁二醇酯是一种植物来源的分子,已以凝胶形式(Picato)用于治疗光化性角化病(一种癌前性皮肤病)。研究人员利用其筛选系统的元件来研究重新活化的T细胞,并确定丁香酚甲磺酸丁香酸酯主要通过激活称为蛋白激酶C的信号传导酶(该化合物的活性途径)来恢复这些细胞的功能。

该研究的共同第一作者,免疫学和微生物学系的博士后研究员Brett Marro博士和Jaroslav Zak博士目前正在收集和探索可能与阻止PD的疗法联合使用的其他已报道命中的治疗潜力-1-和另一种T细胞抑制受体CTLA-4。实际上,已经将一种与PD-L1抗体结合的此类命中患者进行了评估。

Oldstone指出,新的筛选方法具有足够的灵活性,可以适应于发现对T细胞具有其他作用(例如降低T细胞活性以治疗自身免疫性疾病)的化合物。